免疫疗法通过允许医生改变或增强患者对更好地攻击恶性肿瘤的免疫反应，改变了癌症治疗的格局。但是一些肿瘤-被称为“冷肿瘤”-在免疫系统的雷达下飞行。检查点抑制剂是许多免疫疗法的基础，不能很好地抵抗它们。由布莱根妇女医院的研究人员领导的一组研究人员致力于研究一种名为SerpinB9(Sb9)的蛋白质，该蛋白质在癌细胞中可能被低估，但可能为新的免疫治疗方法打开大门。研究小组观察到，在一系列小鼠模型中，用小分子抑制Sb9既可以通过削弱肿瘤的防御机制，也可以通过触发肿瘤本身的细胞死亡来降低肿瘤的生长。单元格。

“在这项研究中，我们展示了使用设计用于利用其自身的裂解酶机制杀死癌症的小分子的概念证明，”布里格姆肾脏医学部的通讯作者Reza Abdi医学博士说。“诸如单克隆抗体或检查点抑制剂之类的免疫疗法是有前途的，经过大量研究的策略，但是抗体很难工程改造，并且也可能对患者产生毒性作用。抑制Sb9功能的小分子可能更容易开发，并且可能会更多有效。”

研究人员已经知道，在正常的免疫细胞中，Sb9可以抵抗细胞自身的破坏性酶，称为粒酶B(GrB)酶。分泌GrB酶攻击侵袭的细胞。然而，癌细胞中Sb9和GrB的存在尚不为人所知。当研究人员检查各种人类和小鼠肿瘤时，他们发现Sb9大量表达，这可能使肿瘤抵抗来自GrB的攻击。

研究人员使用基因编辑CRISPR-Cas9技术改造了缺乏Sb9的肿瘤，发现这些肿瘤在小鼠中的生长速度较慢。但是他们还观察到Sb9在肿瘤相关的成纤维细胞和肿瘤周围的免疫抑制细胞中表达，它们通过减弱针对它的免疫反应来促进癌症的生长。

“最初的发现表明，不含Sb9蛋白的肿瘤生长较慢。但是，当我们在缺少Sb9的小鼠中植入敲除的Sb9肿瘤时，我们观察到肿瘤大小明显减小，” Abdi说。“这些结果表明，如果我们想出一种能在肿瘤和宿主细胞中全身性抑制这种蛋白质的药物，那么我们可以同时靶向多种肿瘤形成的致病性武器，包括肿瘤，癌症，从而获得协同增效。相关的成纤维细胞和免疫抑制细胞。”

研究人员开发了一种特异性的小分子抑制剂，该抑制剂与Sb9结合并抑制其在小鼠中的功能。值得注意的是，该小分子可有效抑制几种实体瘤小鼠模型。

阿卜迪(Abdi)承认，仍需要做大量工作来进一步优化Sb9小分子抑制剂的结合动力学并确定相互作用的结构基础，并且在服用药物之前必须完成严格的毒性测试去诊所。

阿卜迪说：“这种蛋白质对于未来的癌症治疗可能极为重要，研究团体可能有一种更好的靶向这种蛋白质的方法。”“归根结底，我们很高兴成为第一个为该新靶标生产药物的人，并展示出其作为癌症治疗新方法的潜力。”